H.C. Korting C. Sch?llmann

慕尼黑大學

概要

直到今天，紅斑痤瘡的發病機制仍不清楚。然而，近年來越來越多的證據表明，紅斑痤瘡具有炎癥性病變、紅斑、毛細血管擴張、贅疣和眼部癥狀等常見癥狀，具有炎癥性質。多西環素等四環素衍生物成功用于治療痤瘡和紅斑痤瘡等皮膚病似乎通過各種作用方式抑制了參與發病機制的不同炎癥途徑。雖然皮膚病的數據相對較少，但四環素的以下作用模式似乎與有效治療痤瘡和紅斑痤瘡最相關：抑制基質金屬蛋白酶、下調細胞因子、抑制細胞運動和增殖、抑制肉芽腫形成、活性氧、一氧化氮和血管生成的抑制作用，而磷脂酶 A2 的抑制作用似乎不太重要。腐生螨蠕形螨的作用仍有待闡明。需要進一步的研究來進一步闡明四環素在紅斑痤瘡治療中的作用。

酒渣鼻的病理生理學
 酒渣鼻是一種常見的慢性皮膚病，通常診斷不足，病因不明。與這種疾病相關的各種臨床表現最常發生在淺膚色的高加索人群以及 30 至 50 歲的人群中 [1, 2]。迄今為止，傳統觀點認為紅斑痤瘡在女性中比在男性中更常見 [2]，而最近一項基于對 50,235 名門診患者進行的紅斑痤瘡橫斷面研究（1995-2002 年）的分析表明，總體而言，兩者性別同樣受到疾病的影響 [3] 。紅斑痤瘡的皮膚病主要影響面頰、鼻子、下巴和前額中央。此外，這種疾病可能與眼部表現有關 [4]。與酒渣鼻相關的耳朵最嚴重的癥狀是間歇性的、中央面部潮紅和紅斑。超過 90% 的紅斑痤瘡患者每天在超過 60% 的受影響個體中出現持續長達 30 分鐘的潮紅[5-7]。隨著循環的重復，潮紅變得更加突出，面部發紅加深，最終面部潮紅的反復發作可能導致持續性紅斑和毛細血管擴張[8]。許多患者遭受與潮紅發作相關的刺痛疼痛，潮紅發作可能無法預料或與環境、化學、食物或情緒觸發因素有關，尤其是暴露在陽光下 [1]。

直到今天，紅斑痤瘡的發病機制仍不為人知。然而，近年來越來越多的證據表明，紅斑痤瘡具有炎癥性質，盡管大多數數據起源于與紅斑痤瘡相關的疾病，即尋常痤瘡和最常見的牙周炎。例如，在對痤瘡患者炎癥性病變的活檢中，可以證明促炎性細胞因子如腫瘤壞死因子- (TNF-) 和白細胞介素-1 (IL-1) 的增加 [9]。這些細胞因子引發一系列反應，例如基質金屬蛋白酶 (MMP) 的釋放，尤其是 MMP-1、-3 和 -9，參與細胞外基質的降解和炎癥損傷，進而支持丘疹膿皰病變的發展[10, 11]。這種損傷發生在薔薇屬中的事實也支持這種疾病的炎癥病理生理學論點。無論如何，另外兩種炎癥介質，活性氧 (ROS) 和一氧化氮 (NO)，已被證明在紅斑痤瘡的病理生理學中發揮作用 [12, 13]。特別是已經表明，患有嚴重酒渣鼻的患者對 ROS 的促炎和破壞作用的防御能力受損 [11, 14]。 NO 等活性氮中間體反過來負責血管擴張，可能導致血管通透性增加和水腫，并支持紅斑和毛細血管擴張 [11]。潮紅是由毛細血管擴張引起的皮膚血流量增加引起的，據信受血管舒縮控制 [8]。它似乎源于皮膚血管舒縮反應的失調，由神經源性、激素、熱、局部或其他刺激觸發，導致血管異常和持續擴張 [15]。值得一提的是，潮紅——至少在紅斑血管擴張型紅斑痤瘡中——可能部分是由于腎上腺素能受體的異常表達、功能、分布或反應性 [15]。

文獻中也討論了幽門螺桿菌感染和紅斑痤瘡之間可能存在的聯系 [11]。一些作者還提出，微觀腐生螨 - 稱為毛囊蠕形螨 - 在丘疹膿皰酒渣鼻中發揮致病作用 [16-21]。數量增加的螨蟲可能通過引發炎癥或過敏反應、毛囊的機械阻塞或作為微生物的載體而參與紅斑痤瘡的發病機制 [17, 22]。有人建議用標準化皮膚表面活檢確定的 D. folliculorum 1 5/cm 2 的密度可被視為致病 [18]，但其他觀察表明 D. folliculorum 的密度增加，在至少在口周皮炎中，是一種繼發現象，與先前的局部類固醇治療有關 [23]。最近可以證明，紅斑痤瘡的癥狀會因觸發先天免疫反應的因素而加劇，例如釋放cathelicidin 抗菌肽。這些肽由角質形成細胞產生和分泌[24]。很明顯，cathelicidin 在皮膚炎癥反應中發揮作用 [25]，尤其是對于cathelicidin LL-37 [24]。玫瑰痤瘡患者的面部皮膚中表達異常高水平的導管素，而在玫瑰痤瘡中發現的特定蛋白水解加工形式的導管素肽與正常個體不同 [25]。這意味著在紅斑痤瘡的發病機制中，cathelicidin 肽被異常加工成誘導炎癥的形式 [26]。如果皮膚 pH 值的變化在病理生理學中發揮作用，因為據報道有幾種皮膚疾病，如刺激性接觸皮炎、特應性皮炎、魚鱗病或尋常痤瘡 [27] 仍有待澄清。總之，有充分的證據表明，紅斑痤瘡的所有恥辱都是炎癥過程的表現。參與該病發病機制的炎癥途徑很可能同時導致常見的主訴，如狹義炎癥性病變、紅斑、毛細血管擴張、贅疣和眼部癥狀 [28]。這一觀點得到了以下事實的支持：強力霉素等藥物成功用于治療酒渣鼻，抑制了各種炎癥途徑，最終導致癥狀改善 [9, 13, 29-31]。此外，強力霉素的抗炎特性與紅斑痤瘡的病理生理炎癥機制密切相關[31]。

四環素及其在酒渣鼻治療中的作用
  四環素是廣譜抗生素，幾十年來一直用于治療酒渣鼻 [9]。 用四環素治療丘疹膿皰型紅斑痤瘡需要 3 或 4 周的治療方案才能顯著改善 [32]。 四環素（每天 250-1,000 毫克）、強力霉素（每天 100-200 毫克，最近也證明了每天 20-40 毫克）和米諾環素（每天 50-100 毫克）是最常用的化合物 [33] 。 直到最近，使用口服四環素治療酒渣鼻主要是基于臨床經驗和有限數量的安慰劑對照研究 [9, 34, 35]

然而，最近的研究是在足夠多的患者的基礎上進行的，因此可以認為是高質量的 [31]。今天，四環素在皮膚病中的有效性被認為取決于盡管最初是作為抗菌藥物開發的，但它們的非抗生素作用。四環素除了作為抗生素外，還可能通過不同的作用機制影響炎癥 [31, 36]、細胞增殖 [37]、細胞凋亡 [38, 39] 和血管生成 [40]。特別是，四環素類藥物減少炎癥反應的能力顯著有助于紅斑痤瘡等各種適應癥的臨床有效性 [30]。然而，觀察到四環素在離體條件下增加環加氧酶 2 的表達并增加前列腺素 E2 的產生 [41] 與前面描述的數據不一致，因為環加氧酶 2 和前列腺素眾所周知，E2 激活會傳播炎癥過程 [42]。如今，第二代四環素類藥物，包括米諾環素，尤其是強力霉素，最常用于治療酒渣鼻。與母體藥物相比，新一代四環素類藥物具有更高的生物利用度、更長的消除半衰期，并且可以與食物一起服用，從而最大限度地減少胃腸道副作用 [43] 。與母體藥物相比，一個很大的優勢是這些物質對已經在亞抗菌但抗炎劑量下的紅斑痤瘡患者有幫助 [31]。因此，一種有效且可耐受的長期治療是可行的，而不會產生長期抗生素的風險，即不希望的不良反應，如胃腸道不適、念珠菌性外陰陰道炎和/或產生抗抗生素微生物。生物體 [44] 。亞抗菌劑量的強力霉素是唯一在美國被批準長期使用長達 12 個月的四環素 [33]。 20 mg 鹽酸多西環素每日兩次或 40 mg 每日一次的劑量已被證明可有效治療丘疹膿皰型酒渣鼻，且風險收益比極佳。特別是發現 40 毫克多西環素控釋制劑，每天一次作為 Oracea TM 應用，在治療紅斑痤瘡時具有最高的抗炎功效 [45]。在亞抗菌劑量下，長期使用抗炎劑量的強力霉素可能不會傳播細菌耐藥性 [33, 44, 46]。兩項 III 期、平行組、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究實際上進一步證明了 16 周抗炎性多西環素（40 毫克，每天一次）治療患有以下疾病的患者的有效性和安全性。酒渣鼻 [31] 。這種藥物導致炎癥性病變顯著減少 [31]。因此，除了使用甲硝唑或壬二酸進行局部治療外，每天使用一次抗炎強力霉素（40 毫克）必須被認為是治療丘疹膿皰性酒渣鼻的有希望的策略。然而，據我們所知，尚不清楚四環素類藥物，尤其是強力霉素是否能夠改善潮紅癥狀，而選擇性 1-腎上腺素受體激動劑（如羥甲唑啉）的局部應用似乎在這方面是成功的 [15]。這一發現與以下觀點一致：潮紅可能至少部分是由于腎上腺素能受體的異常表達、功能、分布或反應性造成的 [15]。

四環素衍生物，尤其是強力霉素及其作用方式

抑制 MMP 在 1980 年代，Golub 等人。 [47] 發現了四環素的一種新的非抗菌特性。他們發現四環素能夠抑制來自多種細胞（如中性粒細胞和巨噬細胞）和組織（如皮膚）的間質 MMP 的活性 [47, 48]。 MMPs 是鋅依賴性酶，顯著參與結締組織的重塑。它們由共同降解細胞外基質的大部分組成大分子的常駐細胞和炎癥細胞分泌。這些酶及其亞群膠原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-13）和明膠酶（MMP-2、MMP-9）在炎癥性疾病、傷口愈合、胚胎發生、tu mor 侵襲和血管生成 [30, 49] 。此外，如體外和體內急性炎癥模型中所示，MMP 會導致細胞因子（即 IL-1）誘導的血管功能障礙 [50]（圖 1）。后來觀察到，四環素對 MMPs 的抑制在物種、組織甚至來自同一組織的細胞之間存在差異 [51]。此外，可以證明四環素家族的成員抑制細胞外膠原酶活性的效力不同，半合成藥物強力霉素和米諾環素比四環素本身更有效 [48, 52]

體外和體內研究報告說，四環素衍生物能夠抑制各種 MMP 的活性，這些 MMP 在細胞外基質的分解中發揮作用，包括 MMP-13 (collagenase-3)、MMP-8 (collagenase-2) , MMP-1 (collagenase-1), MMP-2 (gela tinase A), MMP-9 (gelatinase B) 和 MMP-12 (macrophage metalloelalastase) [11, 31, 53, 54]。對于一些 MMP，已經表明，除了抑制 MMP 活性外，四環素衍生物如強力霉素還可以降低轉錄水平的酶表達。
 雖然在牙周炎治療的背景下詳細描述了低劑量強力霉素對 MMP 的抑制作用 [56-60]，但痤瘡或酒渣鼻等皮膚病的可用數據相對較少。然而，有數據表明 MMP-9 也可以被四環素衍生物抑制，這可能是由于已知儲存 MMP-9 的中性粒細胞的趨化性降低[30]。多西環素對 MMP-9 水平的抑制作用可以通過使用小鼠實驗性干眼模型的研究得到批準 [61]。 Kim 等人的研究。 [62] 顯示多西環素在培養的角膜上皮細胞中抑制 TGF-1 誘導的 MMP-9 產生，也表明這一發現可能與眼部紅斑痤瘡的發病機制有關 [49, 62]。更明顯的是，最近的研究甚至表明，淚液中高水平的 MMP-8 與眼部紅斑痤瘡相關，而低劑量的強力霉素能夠降低這些患者病理性升高的水平。 M??t? 等人。實際上發現，眼部紅斑痤瘡患者的平均 MMP-8 濃度（157 g/ml）明顯高于正常受試者（53 g/ml），但眼部紅斑痤瘡患者的平均 MMP-8 濃度分別降至 79 和 53 g/ml分別用低劑量強力霉素治療 4 周和 8 周后（圖 2）。 MMP-8 水平的降低與患者主觀癥狀的緩解有關 [63]。迄今為止，鹽酸多西環素是唯一一種能夠抑制MMPs的藥物已足以獲批臨床使用[64]，但其在分子水平上的確切作用方式尚不清楚。最近的研究表明，強力霉素不直接抑制 MMP 或這些蛋白酶的合成/分泌。盡管口服多西環素導致表淺眼部疾病（尤其是酒渣鼻）患者的 MMP 消失，這表明疾病進展，但在他們的淚液樣本中未檢測到多西環素 [65]。因此，強力霉素似乎以間接方式影響 MMP。

抑制磷脂酶 A2
  細胞外磷脂酶 A2 (PLA2) 在關節和關節外炎癥過程中起重要作用 [66]。 四環素類米諾環素和在較小程度上的強力霉素已被證明在體外對胰腺和非胰腺 PLA2 均有抑制作用 [66]。 然而，在臨床使用中，體外抑制急性壞死性胰腺炎患者血清中酶活性所需的強力霉素濃度高于靜脈注射后達到的濃度[67]。 因此，到目前為止，多西環素在體內抑制 PLA2 的重要性，特別是在紅斑痤瘡等皮膚病中的重要性仍不清楚，特別是在發現紅斑痤瘡患者的眼淚中，更具體地說，在干眼癥患者的眼淚中， 與正常對照組相比，IIA 組 PLA2 的含量顯著降低 [68]。

細胞因子的下調
 來自痤瘡患者的炎癥性病變含有升高的促炎細胞因子，如 TNF-和 IL-1，這些細胞因子被假定參與痤瘡的炎癥級聯反應 [9] 并引發化學反應，如某些 MMP 的釋放 [13]。有證據表明，亞抗菌劑量的四環素通過其下調特性 [36] 減少炎癥，特別是對于 TNF-和 IL-1 [69]、IL-8 [70] 和 IL-10 [71] ] .此外，低劑量強力霉素似乎能夠使修復和再生所需的細胞因子水平降低正常化。在患有嚴重全身性慢性牙周炎的患者中，亞抗菌劑量的強力霉素會增加齦溝液中 TGF-1 的水平，從而有助于抑制結締組織的破壞 [72]。對于酒渣鼻，到目前為止還沒有相應的研究，但可以假設所描述的機制至少部分地也可轉移到這種疾病。

抑制細胞運動和增殖
 白細胞的遷移是炎癥過程中的一個早期且重要的事件。 1970 年代末和 1980 年代的數據表明，四環素類藥物能夠干擾中性粒細胞功能 [37]，尤其是在體外，尤其是中性粒細胞運動 [73]。還發現四環素能夠通過阻斷胚細胞形成來抑制體外有絲分裂原誘導的人淋巴細胞增殖反應，其中強力霉素是 3 種測試的四環素類似物中最有效的抑制劑 [37]。加布勒等人。 [74] 可以表明，細胞內鈣的螯合，作為第二信使，對細胞運動的調節很重要，參與了抑制機制。除了遷移之外，四環素還能夠抑制中性粒細胞介導的超氧陰離子合成和脫粒，即炎癥過程中可能涉及的機制[75]。最近，Gabler 和 Tsukuda [76] 發現強力霉素對中性粒細胞粘附于不同蛋白質的表面也有輕微的抑制作用，有趣的是，這只能在強力霉素的低藥物濃度下觀察到，而四環素在一定劑量下抑制白細胞粘附-相關的方式。

抑制肉芽腫形成
肉芽腫性炎癥是許多疾病的常見組成部分，包括酒渣鼻。 已顯示四環素可抑制與糊精珠一起孵育的人外周血單核細胞的肉芽腫形成 [77]。 在這個體外系統中，多西環素被證明具有比母體藥物四環素強 10 倍的抑制活性。 蛋白激酶C可能參與所述的抑制機制，因為四環素引起的蛋白激酶C的劑量依賴性抑制與發現的抑制肉芽腫形成的相對效力相同。

抑制活性氧
 越來越多的證據表明，中性粒細胞等炎癥細胞釋放的 ROS [12] 與紅斑痤瘡的發病機制有關。紅斑痤瘡患者的 ROS 水平高于健康對照組 [78]。此外，抗氧化防御系統的標志物與薔薇的臨床表現呈負相關。這意味著輕度紅斑痤瘡患者（I 期或 II 期）的超氧化物歧化酶活性高于健康對照組，而丙二醛水平（氧化應激的生物標志物 [79]）與對照組沒有差異，而在嚴重受累組中（薔薇屬 III 期）超氧化物歧化酶活性低于對照組，這與丙二醛水平升高有關 [14]。這些發現表明，在輕度酒渣鼻中，抗氧化防御系統被激活以保持 ROS 水平恒定。在更嚴重的疾病中，抗氧化系統的能力耗盡，導致高水平的活性氧。最近的數據支持這一觀點，顯示與健康對照組相比，紅斑痤瘡患者皮膚中鐵蛋白表達更高、血清過氧化物水平升高和血清總抗氧化潛在水平顯著降低，表明全身氧化應激的發生酒渣鼻患者 [80] 。這些發現支持紅斑痤瘡患者的“抗氧化系統缺陷假說”，即抵抗 ROS 負面影響的能力降低，因此炎癥反應增加 [13, 14]。這也可以解釋紅斑痤瘡和光損傷之間的致病關聯，因為眾所周知，長期的陽光照射會導致 ROS 的產生增加，進而激活 MMP，從而觸發炎癥通路 [13, 31 ] .體外研究表明，四環素類藥物，尤其是強力霉素，通過減少活性氧而顯示出抗氧化作用 [30, 60]。體外數據表明，這些藥物的抗氧化作用并非源于它們直接清除活性氧的能力，而是源于它們對白細胞的影響[81]。然而，四環素對白細胞，尤其是中性粒細胞的確切作用機制 292 Skin Pharmacol Physiol 2009;22:287–294 Korting/Sch?llmann，仍然未知 [12, 82]。四環素誘導的 ROS 活性降低似乎與細胞外基質的降解減少有關，而細胞外基質的降解減少與前 MMP 的活化減少有關 [31]。因此，四環素的抗氧化活性也可能有益于其他炎癥機制

抑制血管生成
 血管生成似乎與紅斑痤瘡的發病機制有關 [19, 86] 并與 MMP 活性有關 [36]。在紅斑痤瘡患者中，觀察到損傷皮膚與非損傷皮膚中強效血管生成因子血管內皮生長因子的真皮表達顯著增加（分別為 88.9% 和 55.6%）。此外，與臨床上無病變的皮膚相比，在病變中觀察到更多的微血管，并且發現高微血管 sel 密度與皮膚中肉芽腫的形成有關 [19]。高血管密度與眼部表現之間也存在相關性[19]。到目前為止，沒有研究表明四環素在紅斑痤瘡的發病機制中具有直接或間接的抗血管生成作用。然而，在小鼠模型中，已發現強力霉素在抑制 MMP 相關的中樞神經系統血管生成方面具有活性 [49, 87]。在該模型中，多西環素通過降低腦 MMP-9 活性而被證明是由血管內皮生長因子誘導的血管生成的有效抑制劑。 MMP-9 的減少與微血管數量的減少有關 [87]。最近，已經表明多西環素通過抑制在血管生成和血管重塑過程中發揮重要作用的平滑肌細胞的遷移而獲得一致的抗血管生成作用 [88]。有充分的證據表明，平滑肌細胞遷移的抑制是由強力霉素誘導的 MMP 抑制劑組織抑制劑金屬蛋白酶 1 的上調引起的 [88]。

對 D. folliculorum 的影響
  腐生螨 D. folliculorum 可能在紅斑痤瘡中起致病作用 [17-21]。 D. folliculorum 的密度增加可能通過支持炎癥、毛囊的機械阻塞或作為微生物的載體參與紅斑痤瘡的發病機制 [17, 22]，而其他作者則支持增加螨蟲的概念 密度是先前使用局部類固醇治療的結果 [23]。 到目前為止，據我們所知，還沒有研究表明四環素對 D. folliculorum 的密度有直接的相關作用。

結論
 酒渣鼻很可能具有炎癥性質。與疾病的發病機制有關的炎癥過程伴隨著共同的癥狀，例如更嚴格意義上的炎癥性病變、紅斑、毛細血管擴張、贅生物性變化和眼部癥狀。越來越多的證據表明，多西環素等四環素衍生物成功用于治療紅斑痤瘡，通過各種作用方式抑制痤瘡和紅斑痤瘡等皮膚病的炎癥通路。盡管痤瘡或紅斑痤瘡的數據相對較少，但四環素的以下作用模式似乎與這些皮膚病的有效治療最相關：抑制 MMP、下調細胞因子、抑制細胞運動和增殖、肉芽腫形成、ROS、 NO 和血管生成，而 PLA2 的抑制似乎并不重要。腐生螨 D. folliculorum 的作用仍有待闡明。盡管如此，未來的研究將不得不詳細展示四環素在紅斑痤瘡治療中的作用。

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