任務

以下是 PocketGen 論文描述的總結翻譯：

?? 輸入

1. 配體分子：

   • 以三維結構（坐標和原子類型）提供。

2. 蛋白質支架：

   • 除去口袋區域的蛋白質的其余部分。
   • 同樣表示為三維點云。

?? 模型架構

1. 等變雙層圖變換器

• 目標：對完整原子結構進行編碼和更新。
• 結構：
  • 建模 殘基/配體級別 和 原子級別 的相互作用。
  • 每個殘基/配體是一個具有特征的原子塊，特征表示為 (H_i \in \mathbb{R}^{n_i \times d})，坐標表示為 (X_i \in \mathbb{R}^{n_i \times 3})。
• 關鍵組件：
  • 雙層注意力模塊：
    • 原子級別注意力 (\alpha_{ij}) 用于塊內/塊間原子相互作用。
    • 殘基/配體級別注意力 (\beta_{ij}) 用于全局塊相互作用。
  • 等變前饋網絡（FFN）：
    • 使用幾何中心更新原子特征和坐標。
• 更新：
  • 僅迭代更新 口袋殘基 和 配體原子 的坐標和特征。

2. 序列優化模塊

• 目標：生成口袋殘基的氨基酸類型。
• 機制：
  • 將 結構適配器 融入預訓練的 蛋白質語言模型（pLM）（例如 ESM-2）。
  • 適配器是結構特征和序列特征之間的輕量級交叉注意力模塊。
  • 僅對適配器進行訓練，pLM 保持凍結。
  • 確保 序列-結構一致性。

?? 輸出

1. 口袋殘基序列：通過 pLM 適配器預測的氨基酸類型。
2. 完整原子口袋結構：優化后的背骨和側鏈原子坐標。
3. 更新的配體位姿（可選）：對配體坐標進行小幅調整以匹配口袋。

?? 訓練目標

• 條件生成：
  [
  P(\text{口袋序列和結構} \mid \text{配體 + 支架})
  ]
• 使用幾何損失、氨基酸恢復和結構親和力指標進行優化。

?? 評估指標

• 親和力：Vina 分數、MM-GBSA、GlideSP。
• 結構有效性：RMSD、scTM、pLDDT。
• 序列準確性：氨基酸恢復率（AAR）。
• 成功率：生成的口袋在親和力方面超越參考的比例。

如果您需要圖表風格的總結（例如示意圖）或實現細節，請告訴我。

數據集的描述

以下是 PocketGen 論文中使用的兩個主要基準數據集的總結翻譯：

?? 使用的數據集

1. CrossDocked 數據集

• 描述：通過 交叉對接 生成的蛋白質-配體對，即將配體對接到非天然蛋白質構象中。

• 分割方式：基于 30% 序列同一性 閾值：

  • 創建 訓練集、驗證集 和 測試集，其序列同一性重疊不超過 30%。

• 用途：

  • 用于評估生成口袋的 結合親和力、序列恢復 和 結構有效性。

• 口袋定義：

  • 與任何配體原子距離在 3.5 ? 以內的殘基（平均每個口袋 ≈ 8 個殘基）。
  • 更大的口袋評估還使用 4.5 ? 和 5.5 ? 閾值。

? 論文 未明確說明 訓練集中確切的 蛋白質數量 或 配體數量，但 CrossDocked 總共包含 超過 22,000 個蛋白質-配體復合物。

2. Binding MOAD 數據集（萬能數據庫）

• 描述：從晶體學數據中整理出的實驗確定的 蛋白質-配體復合物 數據庫。

• 分割方式：

  • 基于 酶委員會（EC）編號，以確保訓練集/測試集之間的功能多樣性。

• 用途：

  • 用于 預訓練 和 泛化測試（例如，類藥物配體：皮質醇、阿哌沙班、芬太尼）。

• 評估：

  • 同樣使用 3.5/4.5/5.5 ? 閾值定義口袋區域。

同樣，未給出確切數量，但 Binding MOAD 包含 約 9,000+ 個獨特的蛋白質-配體復合物。

?? 配體-蛋白質關聯

• 每個 蛋白質復合物 包含 一個配體。
• 模型 以該配體 和周圍蛋白質支架為條件，為每個蛋白質-配體對生成一個口袋。
• 在評估中，每個配體-蛋白質對生成 100 個口袋，以評估多樣性和親和力分布。

總結表

如果您需要這些數據集的預處理流程或示例數據格式，請告訴我。

用到的蛋白質

在 PocketGen 中使用的兩個數據集（CrossDocked 和 Binding MOAD）確實提供了或基于實際的蛋白質 PDB 結構，這意味著每個蛋白質-配體復合物對應一個特定的 PDB 文件：

?? 1. CrossDocked 數據集

• ? 源自真實的 PDB 條目。
• ?? CrossDocked 是基于 跨對接模擬 構建的，這些模擬基于來自 Pocketome 和其他來源的晶體結構。
• ?? 對于每個配體，將其對接到多個 非天然蛋白質構象（即多個原本未與該配體結合的 PDB 文件）中。
• ?? 是的，CrossDocked 中的每個蛋白質-配體對都與一個 PDB 結構 相關聯（從中提取背骨和口袋坐標）。

注意：這些 PDB 文件可能不是該配體的天然結合物，但蛋白質結構來自真實的 PDB 文件。

?? 2. Binding MOAD（萬能數據庫）

• ? 100% 基于 蛋白質數據銀行（PDB） 中的 實驗結構 構建。
• ?? 每個蛋白質-配體復合物對應一個特定的 PDB ID。
• ?? 該數據集包括 共結晶配體，因此配體位姿已通過實驗驗證。

例如，論文中提到使用了：

• 皮質醇 對應 PDB: 8CBY
• 阿哌沙班 對應 PDB: 2P16
• 芬太尼 對應 PDB: 7V7

這些是來自蛋白質數據銀行的 實際 PDB 結構。

? 結論：

是的，用于 PocketGen 訓練和評估的每個復合物都有一個對應的 PDB 結構。 這些 PDB 結構要么是：

• 天然配體結合物（在 Binding MOAD 中），要么是
• 來自已知蛋白質的 跨對接結構（在 CrossDocked 中）。

如果您需要幫助檢索或可視化這些數據集中的 PDB 文件，請告訴我。

任務

以下是關于 PocketGen 任務的總結翻譯：

?? 任務目標

PocketGen 預測配體結合口袋的完整原子 3D 結構和殘基序列，其條件基于：

• 配體結構
• 蛋白質支架（即除去口袋區域的蛋白質其余部分）

?? 掩蔽策略

?? 輸入時掩蔽口袋區域

• 口袋殘基（例如，距離配體原子 3.5 ? 以內的殘基）：

  • 從輸入蛋白質支架中 移除
  • 隱藏其 坐標和殘基類型

• 模型的任務是 生成缺失的口袋。

形式上，PocketGen 學習分布：

其中：

• 配體 和 非口袋殘基 是已知的
• 口袋（序列 + 結構） 是生成目標

?? 如何利用相互作用

1. 等變雙層圖變換器：

   • 構建 配體 + 支架的幾何圖。
   • 預測原子級別和殘基級別的特征，并根據與配體和支架的相互作用更新口袋原子的 坐標。

2. 序列優化模塊：

   • 在 凍結的預訓練蛋白質語言模型（例如 ESM-2）中添加 結構感知適配器。
   • 使用結構嵌入的 交叉注意力 學習為口袋位置分配氨基酸。

?? 迭代過程

• PocketGen 執行 迭代優化：

  1. 使用虛擬位置初始化口袋原子（例如，最大原子模板）。
  2. 使用雙層圖變換器細化坐標。
  3. 使用結構-序列交叉注意力預測氨基酸類型。
  4. 如有需要，輕微更新配體構象。
  5. 重復直到收斂。

?? 總結：掩蔽 + 條件預測

| 方面 | 描述 |
| ---------------- |----- ---------------------------------------------------------------------------------------- |
| 輸入掩蔽 | 掏口的序列和坐標被 掩蔽。 |
| 條件基于 | 配體 + 蛋白質支架（非口袋殘基）。 |
| 預測目標 | 掏口的 殘基類型 和 原子坐標。 |
| 引導方式 | 配體-殘基相互作用，包括原子級別和殘基級別。 |
| 訓練 | 在具有真實 PDB 掏口結構的數據集上端到端訓練（例如，Binding MOAD、CrossDocked）。 |

如果您需要偽代碼或數據掩蔽 + 推理管道的示意圖，請告訴我。